Facebook Twitter Youtube Feed RSS

Progetto PROPAG-AGEING riguarda il morbo di Parkinson, in ADAGE studia l'Alzheimer

05/02/2020 11:50

di Piergiacomo Oderda

Claudio Franceschi interviene alle sedute scientifiche dell'Accademia di Medicina. Lo introduce il prof. Fabio Malavasi, a lungo studioso della proteina CD38, attivata dalle cellule senescenti. Tra le prime “slides”, Franceschi elenca i progetti europei a cui partecipa (GEHA, NU-AGE, PROPAG-AGEING, ADAGE), data la difficoltà di ricevere finanziamenti italiani. Sta conducendo il progetto DPM-AGEING (Digital Personalised Medicine of Healthy Ageing) in Russia, in una cittadina a Est di Mosca, sull'utilizzo dell'Intelligenza Artificiale nei database di medicina.

Il progetto PROPAG-AGEING riguarda il morbo di Parkinson, in ADAGE studia l'Alzheimer. Ha l'onore di guidare come “Editor-in-Chief” , una rivista sull'invecchiamento, “Ageing Research News” con un “impact factor” significativo. La conferenza intende rispondere ad alcune questioni concernenti cause e meccanismi fondamentali dell'invecchiamento, quanto siano omogenei per tutti, che ruolo rivestano la genetica e l'ambiente, il rapporto con le malattie età correlate e quando si possa considerare iniziato il processo di senescenza. L'invecchiamento è un fenomeno largamente non previsto dall'evoluzione, ha carattere di complessità, malleabilità (può accelerare come decelerare), dipende dal contesto di vita. Franceschi sottolinea l'intreccio di natura e cultura. Influiscono il genere sessuale, la biografia individuale, l'ancestralità della popolazione a cui si appartiene, la struttura sociale, il livello di educazione. Non c'è una solo genetica, rivestono particolare influsso il genoma mitocondriale ereditato per via materna e il microbiota intestinale, dove risiedono centinaia di migliaia di specie di batteri, trenta/quaranta volte superiori al genoma. Presenta uno studio pubblicato sul “Journal of the American College of Cardiology” sulla genetica correlata alla longevità umana. L'invecchiamento si evidenzia nel periodo post riproduttivo ma inizia sin dal periodo intrauterino e dai primi ani di vita. Non è semplice, lineare, il declino non investe contemporaneamente tutte le funzioni. Un altro tassello delle ricerche di Franceschi è il concetto di “rimodellamento”, il fenotipo dell'invecchiamento è un processo di adattamento per gli insulti molecolari non riparati che avvengono nell'organismo con velocità diverse. Siamo in presenza di «scenario dinamico», di un'attivazione creativa di risposte adattative per cui è difficile distinguere, p. es., se l'ipotiroidismo sia da curare o rappresenti un adattamento. L'adattamento genera eterogeneità, riscontrata in uno studio del 2018 sull'ipotiroidismo nei centenari e semi-super centenari (oltre 105 anni). Anche considerando il parametro della forza della mano (“handgrip”), spesso predittivo di morbilità o mortalità, si trovano centenari con forza pari ai cinquantenni. Una domanda che risale già agli scrittori latini è quanto l'invecchiamento sia una patologia. E' meglio parlare di un “continuum” senza limiti precisi. Le malattie età correlate e le sindromi geriatriche si possono concettualizzare come «manifestazione di un invecchiamento accelerato». La genetica interagisce con lo stile di vita, si può parlare di “immunobiografia”, i soggetti anziani sono eterogenei rispetto a vaccini e malattie infettive. «Il sistema immunitario memorizza», sulla “storia immunologica” influisce anche cosa mangia la mamma, se si vive a Torino o altrove. Introduce il concetto di “ecospazio antigenico”, «si nasce simili ma ognuno diverge, va nel proprio “immunospazio”», termine coniato proprio da Franceschi. Dato che il sistema immunitario risponde a ciò che è estraneo ma non risponde a ciò che è proprio, l'immunologo parla di “self immunologico liquido”, «non è un'entità statica immutabile, ma dinamica, adattativa». Definisce il proteoma come insieme di proteine prodotte dal genoma, per es. il proteoma del plasma. Su 4300 persone (fra 18 e 95 anni), si sono studiate tremila proteine (Lehallier, Nature Medicine, vol. 25, dicembre 2019). 1379 proteine cambiano con l'età, 900 sono diversificate a seconda del genere sessuale. Secondo uno studio pubblicato nel 2016 su “Clinical Science”, 373 proteine predicono l'età delle persone, sono correlate alla stato funzionale sia cognitivo che fisico. All'età di 34, 60 e 78 anni si hanno dei picchi, delle «onde di invecchiamento proteico» correlate proprio con la forza della mano.

Due invecchiamenti accelerati sono rappresentati dall'Alzheimer e dalla sindrome di Down.

Uno studio ha individuato in 353 citosine mobilitate un orologio multitessutale predittivo dell'età biologica. I soggetti affetti da sindrome di Down presentano un'età di 6,6 anni più avanzata rispetto all'età cronologica, il cervello è più vecchio di undici anni. «La sindrome di Down è uno dei modelli più importanti per studiare quanto avviene nell'invecchiamento». In uno studio compiuto su diciassette mila persone, considerando per ogni soggetto ben cinquemila proteine e la loro correlazione, si è profilata l'ipotesi di un “liquid health check”. Franceschi ha coniato la parola chiave del titolo della conferenza, “inflammaging” nel 2000 in uno studio pubblicato su “Annals of the New York Academy of Sciences”, con ben 2755 citazioni. Si tratta dell'infiammazione cronica di basso grado, sterile (non dovuta a batteri). Senza questo fenomeno, non sopravviveremmo, è fondamentale quando siamo giovani, diventa pericoloso quando siamo vecchi. E' un fattore di rischio importante per le patologie età correlate ma si badi che «le si combatte insieme combattendo l'invecchiamento». Il rapporto tra “Inflammaging” e le malattie età correlate è stato studiato da Franceschi con Judith Campisi. Apre una parentesi sull'aspetto metabolico, sull'inflammaging influisce p. es. l'eccesso di nutrienti, l'obesità. E' chiaro che per la correlazione individuata, l'”Inflammaging” porta alle malattie età correlate che a loro volta producono un'infiammazione che accelera l'invecchiamento. Introduce infine il concetto di “Garb-aging” o “spazzatura”,  «l'invecchiamento è largamente dovuto alla spazzatura molecolare che produciamo in continuazione» con la morte di 50-70 miliardi di cellule, al giorno.

Sempre nel fascicolo di “Nature Medecine” del 2019 si studia l'influsso dell'infiammazione cronica nell'eziologia della malattia lungo tutta la vita. E' tempo pertanto di congiungere pediatria e geriatria. Stress, fumo, obesità di una madre originano “inflammaging”, alti livelli di citochina infiammatoria. Conta per i centenari la bilancia tra “Inflammaging” e, p. es., alti livelli di RNAseH2 che distrugge frammenti di acido nucleico.

Si può contrastare l'inflammaging? Uno studio, in corso di stampa, su un gruppo di persone di cinque Stati diversi (Italia, Polonia, Francia, Olanda, Regno Unito) che ha adottato la dieta mediterranea per un anno, ha evidenziato che questo stile di alimentazione riduce la fragilità, migliora lo stato di salute impattando sul microbiota.

Si raccolgono alcune domande dall'uditorio.

Il Presidente dell'Accademia, prof. Giancarlo Isaia, chiede se per alcune zone d'Italia come l'Ogliastra in Sardegna o il Cilento in Campania si possa parlare di genetica favorevole o determinate condizioni di vita che favoriscano la longevità. “Annual Review of Nutrition” aveva chiesto a Franceschi un contributo sul tema “Inflammaging e nutrizione”. La ricerca su cosa mangiassero i centenari non aveva prodotto grandi risulti (mangiano di tutto!). Tuttavia, «il microbiota dei centenari è peculiare, c'è una firma, un rimodellamento continuo, una biodiversità che cresce». Il microbiota è largamente dipendente dalla dieta. Il gruppo di Franceschi è risalito all'ossessione dei centenari di mangiare sempre alla stessa ora e di mangiare porzioni piccole. Quando si mangia, una parte dell'energia va ai batteri dell'intestino che proliferano e mandano al cervello il segnale di sazietà. «Dare energia sempre allo stesso momento del giorno al fegato, al rene, mantiene i ritmi circadiani periferici»; i centenari mantengono la regolarità delle fasi del sonno.

Franceschi si sente in competizione con chi propugna il digiuno intermittente. «I centenari sono simili a persone che si sono messe a dieta ristretta pur non avendolo fatto di proposito. Sistematicamente mangiano poco e molto regolare». Una riflessione su quanto conti l'ambiente per diventare centenari parte dal dato numerico, «in Russia l'aspettativa di vita è undici anni di meno di un maschio italiano». Sono più centenarie le donne, nel Nord Italia in un rapporto di 7 a uno rispetto ai maschi.

Nella foto Cammarota, Isaia e Bargoni

 

Piergiacomo Oderda

Commenti